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quinta-feira, 2 de dezembro de 2010

Combatendo o Autismo: consertando um neurônio de cada vez





Há poucas semanas surpreendemos o mundo acadêmico ao anunciar a quebra de um dogma da neurociência. Conseguimos, pela primeira vez na história, acompanhar o desenvolvimento de neurônios derivados de pacientes com o espectro autista e revertê-los ao estado normal. A descoberta, capa da prestigiosa revista científica Cell, traz a esperança de que um dia possamos reverter os sintomas do autismo, aliviando o sofrimento de milhares de crianças no mundo todo.
Como chegamos aqui e as consequências dessa descoberta estão descritas nos parágrafos abaixo.
Boa leitura!


A ideia

Em 2006, estava numa palestra num congresso de células-tronco internacional quando ouvi o pesquisador japonês Shynia Yamanaka relatar seus dados preliminares sobre a tecnologia de reprogramação celular. Ele não havia ainda conseguido transformar uma célula somática (da pele) em uma célula-tronco pluripotente, mas apresentou os experimentos em andamento. Nos corredores do congresso, o trabalho foi duramente criticado por colegas da área. Afinal, parecia impossível fazer isso, esses experimentos levariam anos. Shynia estaria louco.

Louco ou não, naquela hora eu achei que se aquilo realmente funcionasse, eu seria um dos primeiros a aplicar a nova tecnologia para o entendimento de uma doença do desenvolvimento. Não via a tecnologia apenas como alternativa para o uso de células-tronco embrionárias humanas, enxerguei a oportunidade de usar a tecnologia para a modelagem de doenças humanas. Escrevi nesse blog que essa seria uma descoberta revolucionária. Bola na caçapa. O japonês virou o campo das células-tronco de cabeça-pra-baixo ao apresentar as células iPS (do inglês, induced pluripotent stem cells), em dois trabalhos publicados na revista Cell. A tecnologia é tão simples que se espalhou pelo mundo todo, uma verdadeira Yamanakamania.

Em 2008 comecei a liderar meu próprio laboratório na Universidade da Califórnia em San Diego. Meu primeiro gol seria o de reproduzir neurônios do espectro autista usando a tecnologia de Yamanaka. A escolha da síndrome foi feita a dedo: começaria com a síndrome de Rett. Por ser rara, nem mesmo cientistas ou médicos são familiarizados com essa síndrome e ignoram que pacientes com autismo clássico possam ter mutações no mesmo gene que causa Rett. Mais importante ainda, dados recentes revelam que vias neurais afetadas podem ser comuns entre diversas doenças neurológicas. O espectro autista é composto por um leque de síndromes que possuem duas características em comum: a dificuldade de socialização e movimentos repetitivos. Pacientes com Rett estão no extremo mais dramático do autismo, pois além desses problemas apresentam dificuldades motoras e ataques epilépticos, entre outros sintomas. Assim, se conseguisse entender o extremo mais dramático do espectro, as portas estariam abertas para as outras síndromes.

Outra razão por começar com Rett: a causa genética da doença está bem definida, ou seja, sabemos qual é o gene responsável na maioria dos casos. Isso foi crucial no trabalho, para mostrar que as características neuronais que estávamos observando em Rett não vinham do ambiente. Por último, diria que o fato de terem sido observadas melhoras num modelo murino (em um rato) de Rett, eram evidências fortes de que a síndrome poderia ser também reversível em humanos. Comentei essa descoberta aqui. Por essas razões achei que seria mais fácil modelar Rett do que outras síndromes do espectro.

Mas nem todo mundo achou que minha escolha da síndrome de Rett era boa, pois neurônios humanos são bem mais complexos que de camundongos. Além disso, a síndrome só se manifesta mais tarde, depois do primeiro ano, e o que eu teria no laboratório seriam neurônios semelhantes aos embrionários. Com uma boa experiência em células-tronco neurais e embrionárias, via uma janela de oportunidade. Apesar da concorrência feroz nesse campo, acreditava que estaria em vantagem, mas não iria conseguir fazer isso sozinho. O primeiro grande desafio foi o de recrutar cientistas que topassem embarcar num projeto altamente arriscado, sem a menor garantia de sucesso.

O time

Comecei o trabalho ao lado de Carol Marchetto, cientista brasileira do Instituto Salk, vizinho a Universidade da Califórnia. Carol e eu já assinamos diversos trabalhos científicos e temos uma sinergia enorme. Juntos, derivamos as primeiras células neuronais de pacientes e alguns meses depois já estávamos quantificando as conexões neurais. O trabalho caminhava num ritmo frenético quando um dia encontramos todas as nossas células mortas. Por alguma razão ainda misteriosa, todos os nossos neurônios haviam se descolado das placas. A frustração aumentou quando soubemos da publicação de células iPS de Rett por um grupo competidor – eles estavam bem mais na nossa frente agora. Mesmo assim, sorrimos por duas razões: o grupo não tinha experiência com neurônios e, portanto, não haviam colocado esforço nesses experimentos. Segundo, se tínhamos competidores, a ideia era quente. Voltamos ao trabalho.
O projeto era agora ainda mais arriscado e precisávamos de ajuda. Estava cada vez mais ocupado com aulas e escrevendo “grants” (financiamentos) para me sustentar. Nos EUA, o salário do pesquisador é pago por ele mesmo por meio de aplicações de grants para agências de fomento. Por causa da crise, apenas 8% a 10% dos grants são financiados, o que tem fechado diversos laboratórios nos EUA. Inspirado pelo explorador Ernest Shackleton, resolvi recrutar pessoas com uma habilidade excepcional e capacidade de trabalhar em time. Postei o anúncio ao lado e comecei a entrevistar candidatos. Como requisito mínimo, teriam de dividir o sonho, não ter medo de trabalhar longas horas, não se importar com a concorrência e rir em momentos de estresse. Queria só a nata dos melhores pesquisadores, os mais resistentes ao meu lado.
Encontrei o Cassiano Carromeu em visita ao Brasil. Conversamos e percebi que ele tinha o perfil exato. Cassiano estava disposto a migrar para a Califórnia em busca de questões científicas desafiadoras, deixando a segurança de um laboratório famoso ou já estabelecido de lado. Comigo e Carol, passou a liderar o trabalho, derivando células iPS de outros pacientes e induzindo a diferenciação neuronal. A sincronia entre nós era grande e passamos a gerar dados loucamente. Não havia noite ou dia, final de semana ou feriado.

Foram horas e horas no microscópio, sala de cultura etc. Estávamos viciados no projeto e as diferenças entre os neurônios autistas e normais começavam a aparecer.

A publicação

Os dados estavam cada vez mais convincentes. Decidimos então testar algumas drogas e arriscar na reversibilidade dos sintomas. No início, tivemos alguns problemas. As doses estavam sendo tóxicas, talvez fosse preciso gastar um tempo ajustando as concentrações para neurônios humanos. Ninguém nunca tinha testado nada em neurônios humanos antes, não havia literatura para consultar, éramos pioneiros e tínhamos pressa. Quando vi os dados da reversão com a primeira droga, pulei de alegria. Esse “estado autista” que observávamos nos neurônios não era permanente! Se conseguíssemos reverter um neurônio por vez, poderíamos reverter o cérebro inteiro. Esse pensamento não me saia da cabeça.

Nessa época, o trabalho já estava rascunhado e foi só acrescentar esse dado antes de submetê-lo para as revistas. A primeira submissão foi um balde de água gelada: o trabalho fora recusado. Os revisores não viram a relevância em usar neurônios humanos. Com medo de soar arrogante, não havia deixado claras as implicações do trabalho. Mea culpa. Reescrevi tudo e mandamos para a Cell, com receio de que essa revista fosse ainda mais rigorosa que a anterior. Dessa vez, todos os revisores foram positivos. Porém, o número de experimentos extras, controles etc. que haviam pedido era surreal. Recrutamos outros pesquisadores para ajudar em técnicas mais específicas.

Hoje em dia, a ciência é multidisciplinar. É um erro tentar fazer tudo sozinho. Foram mais alguns meses de completa insanidade. Ganhei meus primeiros cabelos brancos, Carol ganhou uma gastrite e o Cassiano aumentou o consumo de chocolate. O trabalho ainda passou por mais algumas revisões até ser formalmente aceito pela revista. A comparação entre as atividades de neurônios autistas e neurônios normais foi ilustrada em vídeo, que vale mais do que mil palavras.

O impacto

O espectro autista afeta 1 em cada 105 crianças nos EUA. O autismo, assim como outras doenças psiquiátricas, sofre com o estigma de que não tem cura. Além disso, existe um outro estigma: o de que essas doenças são causadas por falta de afeto ou por descuido dos pais. Na década de 70, mães e pais de pacientes com doenças psiquiátricas eram submetidos a tratamentos médicos, não as crianças. Em conversa com pais, muitos ainda revelam o peso desse preconceito, vindo de outros pais ou da culpa que sentem.

Em nossos experimentos, conseguimos corrigir o defeito genético nos neurônios dos pacientes, evitando o aparecimento das “características autistas”. Esse dado sugere uma forte evidência contra fatores ambientais no desenvolvimento dessa síndrome. Como não conhecemos a base genética de outros pacientes com autismo, fica difícil estender essas observações para todo o espectro. De qualquer forma, entender como o autismo surge, suas bases biológicas e neuronais, deve contribuir para a redução desse estigma e estereótipo de pacientes com doenças mentais.

O fato de conseguir modelar o espectro autista em laboratório deve abrir portas para uma série de outras doenças neurológicas. Antecipo que outros grupos vão utilizar a mesma estratégia para esquizofrenia, depressão, bipolaridade, entre tantas outras doenças do desenvolvimento ou psiquiátricas. O impacto do uso das células iPS nesse tipo de modelagem promete acelerar as descobertas cientificas no mundo todo. Além disso, sugere que a técnica possa ser implementada como uma ferramenta de diagnóstico, permitindo antecipar o aparecimento dos sintomas e começar os tratamentos mais cedo. Imagino que as firmas de seguro-saúde vão compreender o significado disso em breve. De qualquer forma, acho que esse é o primeiro passo para uma futura medicina personalizada.

Mas talvez o impacto maior seja o da possibilidade de reverter a doença. As drogas que foram usadas no trabalho para a reversão dos neurônios dos pacientes para um estado “normal” foram o IGF1 e a gentamicina. O IGF1 é um fator que estimula as células neurais, provavelmente através de uma cascata de ativação de outros genes que auxiliam no desenvolvimento neuronal. Para chegar na fase clínica, o IGF1 teria de ser modificado quimicamente para facilitar sua penetração no sistema nervoso. Nossos dados mostram que será preciso cautela, pois o IGF1 pode super-estimular os neurônios, causando efeitos colaterais como ataques epilépticos, por exemplo. A gentamicina atua de uma outra forma, apenas em mutações genéticas específicas. Além disso, é tóxica in vivo.

De qualquer forma, tenho recebido algumas mensagens da industria farmacêutica, o que indica um interesse desse setor no desenvolvimento de melhores drogas. Melhor ainda, nosso dados estão sendo úteis para o avanço dos primeiros testes clínicos de pacientes Rett, em Boston, EUA. Resultados positivos desse teste vão expandir as possibilidades de tratamento para outras partes do mundo.

Consequências da reversão

Vamos supor que realmente encontremos uma droga capaz de reverter o estado autista de neurônios em cultura e que, quando aplicados em humanos, conseguisse consertar todos os neurônios do cérebro humano. Seria essa então a cura do autismo? As observações que fizemos dizem respeito ao número de sinapses. Sinapses são as estruturas responsáveis pela transmissão da informação entre um neurônio e outro. Essas conexões nervosas formam redes que estão envolvidas em diversos processos cognitivos, como aprendizado, consciência e memória. Ao elevarmos o número de sinapses no cérebro de um paciente com autismo por meio de um futuro tratamento, a expectativa é que ele restabeleça conexões neurais, comportando-se como um cérebro normal.

Mas o que aconteceria com a memória? E as habilidades cognitivas que diferenciam das outras crianças e as tornam tão especiais? Tive essa discussão com Ana Parreira, mãe de uma criança com Asperger, outra síndrome do espectro autista. Ana me escreveu por e-mail, preocupada com o fato de que uma futura terapia poderia apagar as habilidades criativas de seu filho. Na verdade, essa é uma possibilidade real, mas não sabemos se isso vai realmente acontecer. Só vamos descobrir durante os ensaios clínicos, pois modelos animais são difíceis de interpretar, principalmente quando olhamos para criatividade, afeto e outras características tipicamente humanas.

Assim como Ana, recebi centenas de mensagens de familiares e pais de pacientes com o espectro autista. Infelizmente, não vou conseguir responder a todos, mas não deixo de apreciar todo o carinho e apoio. Isso traz muita motivação para mim e todo o grupo. Sou grato e honrado por ter tocado tantas pessoas através da ciência.

O futuro

Nosso grupo decidiu que não vai esperar pelo posicionamento da indústria farmacêutica, em geral com menos entusiasmo para projetos arriscados. Vamos seguir em frente de forma independente para o estabelecimento de uma plataforma para triagem de novos medicamentos automatizada. Esse projeto multidisciplinar envolve profissionais de diversas áreas do conhecimento, biólogos, engenheiros, matemáticos e médicos. Não vai ser fácil, pois precisamos otimizar diversas etapas do processo, mas qual seria a graça da vida se tudo fosse simples e previsível?
Tenho orgulho de ter participado com meus colegas dessa pesquisa que rompe barreiras e desafia os fundamentos da neurociência e da própria psiquiatria. Nasci ouvindo que o espectro autista não tem cura. Acho que isso é um mito. Amanhã no laboratório vamos ousar algo novo. A ciência é assim, todo dia uma nova aventura, trazendo esperanças e nos fazendo sonhar com oportunidades que antes pareciam impossíveis.